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Anticoagulants oraux directs en chirurgie orthopédique : indications, demi-vie, fonction rénale et gestion du saignement
- Dr Patrick Mouret
- Trois DOAC, deux cibles : anti-Xa (rivaroxaban, apixaban) et anti-IIa (dabigatran)
- Moment d’introduction péri-opératoire et respect de l’hémostase primaire
- Influence de la demi-vie sur l’anesthésie loco-régionale et les urgences
- Fonction rénale du sujet âgé et ajustement des doses
- Conduite à tenir en cas de saignement et place du PPSB
- Prophylaxie par DOAC en relais ou non d’une héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
- Relais hybride HBPM puis anticoagulant oral, notamment pour le dabigatran
- Antagonisation par concentré de complexe prothrombinique (PPSB) et facteur VII activé
- Gestion des antivitamines K (AVK) en urgence : PPSB, vitamine K, relais par HBPM
- Ne jamais interchanger les schémas : respecter le rythme propre à chaque molécule
- Contrôler la fonction rénale, en particulier sous dabigatran et chez le sujet âgé
- Ne pas monitorer un DOAC par le temps de Quick ou l’INR
- Suivre les recommandations du fabricant pour le moment d’introduction
Brochure d'information médicale
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Dr Patrick Mouret, 2014
Les anticoagulants oraux directs (en anglais direct oral anticoagulants, DOAC) se sont imposés dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse après prothèse totale de hanche (PTH) et prothèse totale de genou (PTG), et débordent désormais vers les indications chroniques que le chirurgien orthopédiste rencontre chez ses patients. Trois molécules cohabitent sur le marché, deux inhibiteurs du facteur Xa, le rivaroxaban et l’apixaban, et un inhibiteur direct de la thrombine, le dabigatran, aux profils pharmacocinétiques distincts qu’il faut maîtriser pour ne pas les confondre. Cette mise au point destinée au médecin référent rappelle la logique du moment d’introduction péri-opératoire, le rôle de la demi-vie dans la gestion des urgences et de l’anesthésie loco-régionale, le poids de la fonction rénale chez le sujet âgé, et la conduite à tenir en cas de saignement en l’absence d’antidote spécifique. Le fil conducteur est clinique : les accidents graves rapportés relèvent le plus souvent d’une erreur de prescription, de la méconnaissance de la fonction rénale ou des différences entre produits, et seulement en dernier lieu de l’absence d’antidote, et non d’un défaut intrinsèque des molécules.
Trois molécules, deux mécanismes : ne pas les confondre
Trois anticoagulants oraux directs sont disponibles, qu’il faut classer selon leur cible. Le rivaroxaban et l’apixaban sont des inhibiteurs du facteur Xa ; le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine, c’est-à-dire un anti-IIa. Cette distinction n’est pas académique : elle conditionne les doses, le moment d’introduction, le comportement en cas d’insuffisance rénale et la réponse aux antagonistes. Les deux anti-Xa sont les plus comparables entre eux sur le plan pharmacocinétique. Le dabigatran s’en écarte par une biodisponibilité orale médiocre, qui impose des dosages plus élevés en prophylaxie, de l’ordre de 150 puis 220 milligrammes, et explique une partie de ses contraintes d’usage.
Les indications validées recouvrent la prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie prothétique de hanche et de genou, la prévention des accidents vasculaires cérébraux liés à la fibrillation auriculaire non valvulaire, et le traitement de la thrombose veineuse profonde et de l’embolie pulmonaire. Un avantage mécanistique mérite d’être souligné pour les anti-Xa : ils neutralisent non seulement le facteur Xa libre, comme le font les héparines de bas poids moléculaire et le fondaparinux, mais aussi le facteur Xa lié au thrombus, dont le centre actif est responsable de l’extension thrombotique générée pendant l’intervention. Cette propriété explique aussi l’absence de phénomène de rebond à l’arrêt, contrairement à ce qui s’observe avec les héparines de bas poids moléculaire et le fondaparinux.
Quand introduire le traitement : le respect de l'hémostase primaire
Le paradigme classique de l’héparine de bas poids moléculaire débutée la veille de l’intervention a laissé place à une introduction post-opératoire, désormais possible et soutenue par les études d’enregistrement des nouveaux produits. La justification est physiologique : on ne dispose d’aucune preuve qu’un début pré-opératoire protège mieux qu’un début post-opératoire, et c’est de toute façon l’acte chirurgical qui crée le thrombus, conformément à la triade de Virchow. Le moment d’introduction règle l’équilibre entre efficacité et tolérance, et doit impérativement respecter l’hémostase primaire : il faut compter environ huit heures pour que l’agrégation plaquettaire au site de la lésion endothéliale soit suffisamment solide avant d’ajouter un anticoagulant.
Les schémas diffèrent nettement selon la molécule. Le rivaroxaban débute six à dix heures après l’intervention, en respectant tout juste ce délai de huit heures. L’apixaban est introduit douze à vingt-quatre heures après le geste, soit en pratique le lendemain matin, ce qui simplifie l’organisation infirmière et fait coïncider la première prise avec une hémostase déjà constituée. Le dabigatran, prévu une à quatre heures après l’intervention, intervient trop tôt au regard de l’hémostase primaire ; en pratique, beaucoup d’équipes débutent par une héparine de bas poids moléculaire avant le relais oral, schéma hybride qui n’a pas été étudié comme tel et relève donc d’un usage hors étude. À noter que ce passage en post-opératoire autorise par ailleurs le maintien périopératoire de l’aspirine à visée de prévention cardiovasculaire, sans excès notable de saignement hors situations particulières comme la neurochirurgie, la neurologie ou l’oto-rhino-laryngologie.
Demi-vie, anesthésie loco-régionale et urgences
Les demi-vies, courtes, structurent toute la gestion pratique : environ neuf heures pour le rivaroxaban, douze heures pour l’apixaban et seize heures pour le dabigatran. Plus la demi-vie est courte, plus l’effet anticoagulant disparaît rapidement à l’arrêt, ce qui est un atout majeur dans trois situations : la gestion des cathéters d’analgésie loco-régionale, les gestes en urgence, et la maîtrise d’un saignement. La règle approximative dite des deux demi-vies oriente le délai de retrait de cathéter, de l’ordre d’une journée complète pour ces molécules, avec une reprise quatre à six heures après la manipulation, selon les recommandations de la Société européenne d’anesthésie (en anglais European Society of Anaesthesiology, ESA).
Cette demi-vie courte prend toute sa valeur parce qu’aucun de ces produits ne dispose d’un antidote spécifique au sens strict. On peut néanmoins attendre l’élimination naturelle du produit, ce qui n’est pas envisageable avec les antivitamines K dont la demi-vie se compte en jours. Devant une fracture du col fémoral chez un patient sous antivitamine K avec un INR élevé qu’il faut opérer sans délai, la conduite associe l’administration de concentré de complexe prothrombinique (PPSB) avant le geste, puis le relais par vitamine K, car l’effet du PPSB est transitoire et s’épuise en quelques heures. Le rythme biquotidien de certains DOAC, en lissant la courbe de concentration plasmatique, réduit le pic et donc le risque hémorragique associé au pic, argument pharmacocinétique en faveur de la prise deux fois par jour.
Fonction rénale du sujet âgé : l'argument décisif
L’insuffisance rénale joue un rôle élémentaire chez le sujet âgé et fragile, où une créatininémie en apparence normale peut correspondre à une clairance effondrée : à créatininémie identique de l’ordre de 1,0, une patiente de quatre-vingts ans pesant cinquante kilos se trouve déjà en insuffisance rénale modérée à sévère, alors qu’une patiente de cinquante ans pesant quatre-vingts kilos garde une clairance normale, aux environs de soixante à soixante-dix. L’élimination rénale est faible et comparable pour les deux anti-Xa, mais élevée pour le dabigatran, dont la forte excrétion rénale impose un ajustement de dose dès l’insuffisance modérée et une utilisation prudente. Le risque est concret en péri-opératoire : un patient opéré d’une PTG avec une clairance déjà limite peut basculer, sous l’effet d’une dégradation post-opératoire de la créatinine, dans une zone de contre-indication.
C’est sur ce terrain que l’apixaban se distingue : il est le seul des trois à autoriser le maintien de la dose prophylactique jusqu’à l’insuffisance rénale sévère, n’étant déconseillé qu’au-dessous d’une clairance de quinze millilitres par minute, situation rare en pratique. Le contrôle de la fonction rénale est donc impératif sous dabigatran, d’autant que des accidents hémorragiques graves, notamment cérébraux, ont été signalés et imputés en premier lieu à des erreurs de prescription et à la méconnaissance de l’insuffisance rénale chez le sujet très âgé, et seulement ensuite à l’absence d’antidote. Le message au référent est clair : évaluer la clairance avant et pendant le traitement, et choisir la molécule en conséquence.
Gérer le saignement : graduer la réponse, connaître les antagonistes
La conduite à tenir se gradue selon la sévérité. Un saignement léger, sans retentissement hémodynamique ni chute de l’hémoglobine, se gère par un simple décalage ou la suppression d’une dose, en surveillant la plaie : le plus souvent, l’hémorragie cède et le traitement reprend une fois l’hémostase primaire rétablie. Un saignement modéré, symptomatique, avec baisse de l’hémoglobine et de l’hématocrite et déstabilisation hémodynamique, impose une intervention active sans attendre le stade sévère, où le patient est en état de choc. Dans la chirurgie de la hanche et du genou, la source du saignement reste le plus souvent le geste chirurgical lui-même.
En l’absence d’antidote, on dispose d’antagonistes. Le concentré de complexe prothrombinique est recommandé pour les deux anti-Xa, rivaroxaban et apixaban, mais n’agit pas sur le dabigatran, pour lequel il faut recourir au facteur VII activé, coûteux et peu disponible, réservé à l’hémorragie engageant le pronostic vital. L’acide tranexamique peut être discuté selon les habitudes de l’équipe. La vitamine K, la dialyse et le plasma frais congelé sont peu ou pas pertinents dans ce contexte. Sur le plan biologique, il faut bannir le monitoring par le temps de Quick ou l’INR, inadaptés aux DOAC ; seuls les dosages de concentration ou d’activité anti-Xa et anti-IIa ont une validité, même si leur place reste à préciser compte tenu d’une variabilité interindividuelle marquée.
Bénéfice clinique net et leçons des cas cliniques
L’évaluation d’un anticoagulant repose sur le bénéfice clinique net, c’est-à-dire l’équilibre entre la réduction des événements thromboemboliques et l’augmentation éventuelle des saignements. Un produit qui diminue les thromboses au prix d’un surcroît hémorragique n’apporte pas d’intérêt ; le gain réside dans une réduction des événements thromboemboliques sans majoration des saignements, voire avec leur diminution. Dans le programme de phase 3 sur l’apixaban (études ADVANCE 2 et 3), la comparaison à l’énoxaparine au schéma européen de quarante milligrammes a montré une supériorité d’efficacité et une réduction des saignements, le rythme biquotidien et la concentration plasmatique stable expliquant cette tolérance favorable. La durée de prophylaxie recommandée est de l’ordre de cinq à six semaines après prothèse de hanche, le risque thromboembolique culminant plus tardivement à la hanche qu’au genou.
Les cas cliniques rapportés illustrent que le danger vient des erreurs de gestion, non des molécules. Une patiente de quatre-vingt-huit ans en fibrillation auriculaire, chez qui l’anticoagulant oral avait pourtant été correctement interrompu deux jours avant l’ostéosynthèse d’une fracture du col fémoral, a présenté un saignement majeur sous le relais par énoxaparine : la demi-dose thérapeutique maintenue jusqu’au quatrième jour s’est accumulée parce que l’insuffisance rénale sévère du sujet âgé avait quadruplé la demi-vie du produit, passée de quatre à dix-sept heures. Un autre cas a vu une hémorragie cérébrale grave sous dabigatran, à dose pourtant correctement prescrite, ne céder qu’au facteur VII activé, le concentré de complexe prothrombinique restant inefficace sur cet inhibiteur de la thrombine. Ces observations valident la règle de fond : connaître précisément chaque produit, respecter son schéma propre, contrôler la fonction rénale, et adapter l’antagoniste à la cible pharmacologique.
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